Síntesis y caracterización de (+)-(1R,2R)- Y (-)-(1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etilendiamina (diamina quiral con simetría-C2) vía acoplamiento reductivo de iminas y obtención de enantiómeros puros por resolución óptica fraccional

Abstract

En el presente trabajo, se llevó a cabo la síntesis de R,R-(+)- y S,S-(-)-1,2-difenil-1,2-etilendiamina (DFEDA), a través de 5 reacciones denominadas etapas, las cuales fueron codificadas como etapa 1, 2, 3, 4 y 5. En la primera etapa se obtuvo la “hidrobenzamida” a partir de la mezcla entre benzaldehído y NH4OH introducidos en un alcohol saturado como disolvente (MeOH, EtOH, PrOH, isoPrOH y BuOH), el cual es obtenido por condensación de tres unidades de benzilimina (compuesto intermediario). Los mayores porcentajes de conversión fueron obtenidos al utilizar NH4Cl para la formación del buffer en la solución, siendo el isoPrOH, el mejor disolvente, a un tiempo de 24 horas, obteniendo un porcentaje del 95.43%. En la segunda etapa se sintetizó la isomarina racémica por dos métodos distintos usando como disolventes THF y DMSO, realizando la ciclización térmica de la “hidrobenzamida”, siendo esta catalizada por una base fuerte, la reacción se realizó bajo atmósfera inerte, las mejores conversiones se lograron utilizando como disolvente THF, como base tercBuOK, a una temperatura de 63 °C y a un tiempo de 3 horas obteniendo un porcentaje del 99%. Al usar DMSO se encontró que las mejores conversiones fueron obtenidas utilizando KOH como base fuerte, realizando primero la conversión de la amarina a 50 °C y 2 h de reacción y luego la isomerización de ésta, llevando el calentamiento a 130 °C y a un tiempo de 2 h. En la tercera etapa, se llevó a cabo la resolución óptica de la isomarina racémica por cristalización fraccional, utilizando como agente de resolución los enantiómeros del ácido mandélico ((+)- y (-)-AM) y como disolvente isopropanol. Esta reacción se realizó en reflujo durante hora y media, obteniendo los mandelatos de isoamarina por dos métodos diferentes, encontrando que no hay diferencias significativas al realizar la síntesis por cualquiera de las dos formas, obteniendo conversiones de la primera sal diastereomérica del 90.3% y de la segunda del 78.6%. Posteriormente fueron desalinizados los mandelatos, empleando NaOH al 4%, finalmente extrayéndolos con diclorometano obteniendo rendimientos de 97.4% de (+)-isoamarina y 95.1% de (-)-isoamarina. En la cuarta etapa se sintetizó inicialmente la diamida racémica utilizando como reactivo de partida la isoamarina racémica, realizando dos procedimientos consecutivos, una acetilación empleando una mezcla de (CH3CO)2O/CH3COONa seguida de una hidrólisis con HCl concentrado provocando la apertura del anillo. La mayor conversión (87.1%) se obtuvo al realizar 3 h de acetilación seguida de 2 h de hidrólisis. La síntesis de las diamidas quirales se realizó con las condiciones anteriormente mencionadas, logrando porcentajes de conversión de 86.2% y 85.3% de (+)- y (-)-diamida, respectivamente. Finalmente en la última etapa se sintetizó la diamina racémica, realizando la desprotección de la diamida racémica, utilizando ácido acético glacial y ácido bromhídrico al 48% como mezcla de reacción, obteniendo la mayor conversión (91.9%) a un tiempo de 24 h en reflujo y utilizando una relación de ácidos 1:3 (acac/HBr), las diaminas quirales fueron sintetizadas utilizando el tiempo y la relación de ácidos anteriores, logrando conversiones del 91.7% para (+)-DFEDA y del 89.5% para (-)-DFEDA. La identificación de los compuestos sintetizados se estableció mediante técnicas espectroscópicas como FT-IR, UV-vis, RMN-1H y -13C; además de polarimetría, puntos de fusión, DSC. Los datos obtenidos en esta investigación sobre la síntesis de los compuestos de las etapas 1, 2, 3, 4 y 5, se procesaron con el programa INFOSTAT versión 2013, demostrando la coherencia y confiabilidad de las metodologías empleadas.